Alzheimer: la novedosa pista de los proteasomas en las tauopatías

Los proteasomas, los orgánulos de degradación intracelular, podrían ser una palanca hasta ahora inexplorada para revertir la enfermedad de Alzheimer. Un estudio estadounidense publicado en «Nature Medicine» con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) sugiere que los procesos neurodegenerativos ligados a la acumulación de la proteína tau, las tauopatías, podrían beneficiarse de una intervención temprana a nivel del sistema de ubiquitina proteasoma (UPS).

En un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer, los investigadores de la Universidad de Columbia muestran cómo estos orgánulos se alteran y colapsan durante el curso de la enfermedad. Entonces se produce un círculo vicioso: el aumento de los niveles de proteínas no degradadas se vuelve tóxico, obstruyendo los proteasomas restantes y provocando la muerte neuronal. Según el equipo dirigido por la autora principal, la doctora Karen Duff, actuar en una fase temprana podría prevenir la demencia y reducir el daño cerebral.

Mantener la degradación y el reciclaje

Las pequeñas máquinas enzimáticas, los proteasomas, descomponen las proteínas dañadas en pequeños fragmentos, que la célula recicla para producir otras nuevas. Para entender cómo los trastornos neurodegenerativos alteran los proteasomas, los investigadores decidieron centrarse en tau, una proteína estructural que se acumula en racimos. Esta degeneración neurofibrilar es común a todas las tauopatías, incluida la enfermedad de Alzheimer. A medida que aumenta el nivel de la proteína tau anormal, la actividad del proteasoma disminuye, lo que constituye el punto de partida del trabajo de los investigadores.

Una palanca potencial… en la fase inicial

Los científicos aportaron entonces pruebas de que era posible actuar a nivel de los proteasomas para influir en la evolución de la enfermedad. In vivo y en secciones de cerebro en ratones, probaron con éxito el rolipram, un antidepresivo no utilizado por su toxicidad, que tiene un efecto protector hacia los proteasomas a través de un aumento del AMP cíclico (inhibidor de la PDE4).

La administración en una fase temprana aumentó la actividad del proteasoma, disminuyó la acumulación de la proteína tau y evitó el deterioro de la memoria. En cambio, en una fase posterior, no se observó ningún efecto en los roedores.

La primera autora, la doctora Natura Myeku, afirma que no se trata de utilizar el antidepresivo en la práctica, sino de buscar en esta dirección otra molécula que sea mejor tolerada: «Aumentar el AMP cíclico es una estrategia farmacéutica que merece la pena. La idea no es aplicar el rolipram inmediatamente en la clínica, sino buscar fármacos con un mecanismo similar. «Ese es uno de los objetivos en los que trabaja el equipo de los doctores Myeku y Duff. Pero están mirando más allá. «Los proteasomas que estamos estudiando también degradan proteínas asociadas a muchas otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la demencia frontotemporal y la esclerosis lateral amiotrófica. Esperamos aplicar estos hallazgos a otras enfermedades con acumulación de proteínas», concluye el Dr. Duff.

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