Control de la actividad de CXCR2 a través de su ubiquitinación en el residuo K327

Resumen : Antecedentes: El receptor CXCR2 acoplado a la proteína G de la interleucina 8 (IL-8) gobierna las respuestas proinflamatorias y proangiogénicas en los leucocitos y las células endoteliales. Desde el punto de vista molecular, se ha informado de que el CXCR2 opera a través del flujo de calcio, la fosfoinilinasa 3 quinasa (PI3K) y la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK). Aunque se sospecha que el tráfico de CXCR2 está interrelacionado con su señalización, el mecanismo exacto no está totalmente dilucidado. Resultados: Identificamos la lisina 327 dentro de la cola CXCR2 C-terminal como un residuo clave para la ubiquitinación, internalización y señalización. En primer lugar, la sustitución a una arginina de la mutación K327 se asoció con una reducción de la poli-ubiquitinación de CXCR2. Mientras que el CXCR2 WT se internalizó rápidamente tras la administración de IL-8, el mutante K327R permaneció en la membrana plasmática. Por último, el mutante K327R no promovió el reclutamiento de la β-arrestina2, según se estimó mediante imágenes y transferencia de resonancia de bioluminiscencia. Como consecuencia, la activación de la señalización intracelular, incluyendo tanto los eventos tempranos como la fosforilación de ERK y el aumento del flujo de calcio, como la última activación de los factores de transcripción AP1 y NF-κB, se vio empañada. Conclusiones: En general, nuestros resultados demuestran que la ubiquitinación de CXCR2 en el residuo K327 modula la clasificación celular de CXCR2 activada por agonistas y la señalización intracelular. Por lo tanto, la inhibición de la ubiquitinación de K327 podría surgir como un medio eficaz para frenar la señalización exacerbada de CXCR2 en varias condiciones patológicas, tales como las enfermedades inflamatorias y el cáncer.

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