CYMBALTA vs LYRICA PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPÁTICO DIABÉTICO MARY FRANCISPILLAI, R1 PROGRAMA DE MEDICINA FAMILIAR DE LA UNIVERSIDAD DE MONTREAL.

CIMBALTA vs LÍRICA PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPÁTICO DIABÉTICO MARY FRANCISPILLAI, R1 PROGRAMA DE MEDICINA FAMILIAR DE LA UNIVERSIDAD DE MONTREAL UMF ST-EUSTACHE

Introducción A nivel mundial, el 30-50% de los individuos diabéticos están afectados por la neuropatía diabética Impacto significativo en la calidad de vida Tratamiento actual: trial-error Lyrica Elavil Neurontin Cymbalta? Azúcares en sangre optimizados

Introducción Los 2 fármacos aprobados por la FDA para el tratamiento del dlr neuropático diabético: Lyrica Cymbalta

Introducción Ventajas de Cymbalta Mejor tolerado que Lyrica Efecto beneficioso en los trastornos del estado de ánimo ¿Por qué no Cymbalta? No lo conocemos No hay cobertura RAMQ Formulario a rellenar

Introducción Si Cymbalta > Lyrica para el tratamiento del dolor, podemos: Atacar el dolor antes Limitar el impacto en la calidad de vida ¿Evitar la polimedicación?

Población PICO Individuos con neuropatía diabética sintomática Intervención Uso de Cymbalta (duloxetina) Comparación Lyrica (pregabalina) Resultado Mejor alivio del dolor ¿Podemos atacar y resolver antes el problema de la dlr con cymbalta para que haya menos deterioro de la calidad de vida de los pts, Me refiero a la población sin RAMQ

3 ARTÍCULOS SELECCIONADOS PARA EL ANÁLISIS Pubmed Methods: Embase: nada más que añadir PALABRAS CLAVE ‘DULOXETINA NEUROPATÍA DIABÉTICA’ 192 ARTÍCULOS FILTRADOS: 10 AÑOS ‘ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS’ ‘REVISIÓN’ 70 ARTÍCULOS 34 SELECCIONADOS PARA SU LECTURA 31 excluidos: -Trabajos de tipo descriptivo -No se dirigieron al PICO -Opinión de expertos -Artículos ya incluidos en un meta-análisis 3 ARTÍCULOS SELECCIONADOS PARA LA REVISIÓN

Tabla resumen Griebeler, M et al. Tesfaye, S et al. Tanenberg, R et al. Nom Pharmacologic Interventions for Painful Diabetic Neuropathy Duloxetine and pregabalin: High-dose monotherapy or their combination? El ‘estudio COMBO-DN’ – un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego y de grupos paralelos en pacientes con dolor neuropático periférico diabético Duloxetina comparada con pregabalina para el tratamiento del dolor neuropático periférico diabético en pacientes con una respuesta subóptima al dolor con gabapentina y tratados con o sin antidepresivos Un análisis post hoc Devis Meta-análisis ECA Análisis post hoc de un estudio aleatorio Participantes 12.632.801.407

Tabla resumen Griebeler, M et al. Tesfaye, S et al. Tanenberg, R et al. Criterios de inclusión H y F ≥ 18 años con dlr neuropático diabético H y F ≥ 18 años con dlr neuropático diabético presente ≥3 meses Periodo de lavado x 2 semanas Nunca ha tenido tx con DLX o PGB H o F ≥ 18 años con dlr neuropático diabético Tomando 900mg de gabapentina x 5 semanas prealeatorización Criterios de exclusión Estudios que investigaron una combinación de Rx Presencia de ideación suicida Hx de manía/MAB/OCT

Tabla sintética Griebeler, M et al. Tesfaye, S et al. Tanenberg, R et al. Resultado primario Alivio de la dlr (‘diferencia media’) Mejora de la dlr con la combinación de Rx frente a monotx de dosis alta Mejora de la dlr con DLX frente a PGB en usuarios de DA frente a no usuarios (puntuación media) Resultados secundarios Mejora de la dlr comparando las dosis estándar de DLX y PGB Mejora de la dlr según el IFS Intervención Comparación directa e indirecta entre varias moléculas DLX 60 + PGB 300 frente a DLX 120 o PGB 600 DLX 60 PGB 300 IFS: Un cuestionario que evalúa la gravedad del dlr y el deterioro del funcionamiento

Tabla resumen Griebeler, M et al. Tesfaye, S et al. Tanenberg, R et al. Escala de valoración Escala estandarizada BPI Reducción ≥ 50% Reducción ≥ 30% 1: Media semanal 2: BPI Duración 14 semanas 20 semanas 12 semanas Análisis Método bayesiano Estadística I2 y Cochran Q MMRM Test de Fisher Artículo 2 número 1: BPI: Cuestionario que evalúa la gravedad de la dlr y el deterioro del funcionamiento SIDE su dlr durante 24 hr en escala(0-10), DIE, a continuación, tasa evaluó si había un 30, 50% o 2 pts de mejora Cuestión 2: ídem (puntuación de las 24 horas) Modelo mixto de medidas repetidas Artículo 3 número 1: calculado según las medias semanales de la puntuación dlr 0-10 Número 2: ictus bPI RESPUESTA ÓPTIMA SS GABAPENTINA

Resultados Griebeler, M et al. Tesfaye, S et al. Tanenberg, R et al. Resultado primario Disminución estadísticamente significativa de la ISRN dlr en comparación con el placebo y el anticonvulsivo -1,36 (CrI del 95%: -1,77 a -0,95) -0,34 (CrI del 95%: -0,63 a -0,05) Cambio no significativo entre las Rx individuales 0,79 (CrI del 95%: 0,20 a 1,38) No hay cambio estadísticamente significativo entre los grupos combinados y de dosis altas p = 0.370 Disminución estadísticamente significativa de la dlr (DLX) en los usuarios no AD, tan pronto como a las 4 semanas -2,8 vs -2,1; p= 0,0031 (puntuación media) No hay diferencias significativas en los usuarios AD Resultados secundarios Alivio estadísticamente significativo (DLX) en dosis stds tan pronto como a las 4 semanas -1,76 vs -1,40 IC 95% -0,63 a -0,10; p=0,007 El 40,3% del grupo DLX tuvo≥ 50% de reducción de la dlr en comparación con el grupo PGB 27.8%; p<0,001 Reducción de dlr estadísticamente significativa con DLX en los no usuarios de EA (según BPI) No hay diferencias significativas en los usuarios de EA

Discusión – Artículo 1 Fortalezas Debilidades Estandarización de las escalas de dlr Clasificación de sesgos severos Debilidades Duración limitada Dosis máxima estudiada Comparación indirecta # de estudios que comparan DLX vs PGB bajo I2 ≥ 50% 41 de 65 ECAs describieron su aleatorización; 44 tenían información faltante o pérdidas de seguimiento significativas >El 50% de los estudios fueron categorizados como de alto riesgo de sesgo Presencia y/o duración del ‘wash-out’ poco clara Así que examinaron todos los estudios incluidos en su meta-análisis y luego clasificaron cada uno como de alto riesgo de sesgo (en cualquier área; asignación, aleatorización) o de bajo riesgo. El riesgo alto para ellos era si había una duda en cualquier área (por ejemplo, si pensaban que había problemas con la asignación, todo el estudio se clasificaba como de alto riesgo de sesgo), el riesgo bajo para ellos era si había un riesgo bajo en CUALQUIER área, lo que sigue siendo bueno. La dosis más alta del estudio se utilizó con fines de comparación; posiblemente no sea un buen reflejo de lo que se hace en la práctica, entonces también ES (pero ¿por qué lo hicieron?La prueba de heterogeneidad permite ver la variabilidad entre los estudios. Si se quieren combinar los resultados de varios estudios, hay que quedarse con los estudios «clínicamente» similares. Aquí…

Discusión – Artículo 2 Puntos fuertes Aleatorización, tamaño del estudio, generalizabilidad Uso de dosis estándar Periodo de «lavado» de 2 semanas Puntos débiles Compañía farmacéutica involucrada en: Financiación/establecimiento del diseño del estudio/recopilación de datos/análisis y redacción del informe Tamaño: 800 Estudio multinacional con varios países europeos, incluyendo también Canadá Eli Lilly y compañía produce Cymbalta

Discusión – Artículo 3 Debilidades Duración limitada Sesgo de selección contra la PGB (mecanismo de acción similar a la gabapentina) Dosis de PGB no optimizada Apoyo de la compañía farmacéutica Desventaja desde el principio ¿PRG? Inicialmente 407 pts; pero en ninguna parte está escrito si todos los pts completaron el estudio, si hubo pérdidas en el seguimiento, no hay una tabla o sección de apéndices Dosis de PRG: 150 DIE luego 300mg DIE x 1 semana DLX: 30mg DIE x 1 semana y luego 60 DIE

Conclusión Efectos potencialmente prometedores de Cymbalta Estudios con varios fallos no despreciables Literatura actualmente insuficiente Pocos estudios ‘head-to-head’ Dificultad para comentar concretamente la superioridad de Cymbalta Pero no creo que podamos comentar concretamente la superioridad de Cymbalta frente a prgabalin dado que… Pero dada la presencia de genéricos, un formulario sencillo, y pocos ES asociados, se podría intentar prescribir cymbalta como tratamiento inicial

Conclusión El estudio ideal: Comparación directa PGB vs DLX Estratificación de la dosis Duración >3 meses Gran tamaño de la muestra Incluir la pérdida de seguimiento para hacer «el peor de los casos» ¡Sin participación de las empresas farmacéuticas!

Referencias Griebeler, ML et al. Pharmacological interventions for painful diabetic neuropathy. Ann Intern Med. 2014 Nov 4;161(9):639-49. doi: 10.7326/M14-0511 Tesfaye, S et al. Duloxetina y pregabalina: ¿Monoterapia en dosis altas o su combinación? El ‘estudio COMBO-DN’: un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego y de grupos paralelos en pacientes con dolor neuropático periférico diabético. Pain. 2013 Dec;154(12):2616-25. doi: 10.1016/j.pain.2013.05.043 Tanenberg, RJ et al. Duloxetine Compared with Pregabalin for Diabetic Peripheral Neuropathic Pain Management in Patients with Suboptimal Pain Response to Gabapentin and Treated with or without Antidepressants: Un análisis post hoc. Pain Pract. 2014 Sep;14(7):640-8. doi: 10.1111/papr.12121 Tanenberg, RJ et al. Duloxetine, Pregabalin, and Duloxetine Plus Gabapentin for Diabetic Peripheral Neuropathic Pain Management in Patients with Inadequate Pain Response to Gabapentin: An Open-label, Randomized, Noninferiority Comparison. Mayo Clin Proc. 2011 Jul;86(7):615-26. doi: 10.4065/mcp.2010.0681 Siddiqui, S. Depression in type 2 diabetes mellitus – a brief review. Diabetes Metab Syndr. 2014 Jan-Mar; 8(1):62.5

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