Descubrimiento de potenciales células madre epiteliales tímicas

El timo sufre un envejecimiento precoz, denominado involución tímica, que provoca la pérdida de su función con la edad. Hasta la fecha, los mecanismos de recambio de las células epiteliales tímicas (TEC) siguen siendo poco conocidos, por lo que nos propusimos identificar las células madre epiteliales tímicas. Dado que las células madre son quiescentes en muchos tejidos, los objetivos de nuestro estudio fueron determinar si el epitelio tímico contenía células quiescentes y estudiar la cinética de proliferación de las CET en ratones jóvenes y adultos. Para ello, utilizamos un ratón transgénico (H2B-GFP Tet-On) que nos permite identificar las células que no se dividen durante un largo periodo de tiempo (LRC, label-retaining cells¬). En primer lugar, demostramos que las TEC proliferan más rápidamente en las mujeres que en los hombres. Además, encontramos varias diferencias entre el epitelio tímico postnatal y el adulto: (1) Los TEC corticales (cTECs) y medulares (mTECs) tienen una tasa de proliferación similar en los ratones jóvenes, pero en los adultos, los cTECs proliferan más lentamente que los mTECs; (2) los TECs proliferan más rápidamente en los ratones jóvenes que en los adultos; (3) los CRLs se detectan en los adultos, pero no en los ratones jóvenes. Los CRL, que se encuentran en el compartimento cTEC, infraexpresan genes asociados a la senescencia y sobreexpresan genes importantes para el desarrollo y la renovación de los CET. Estos resultados demuestran que estas células son quiescentes y sugieren que pueden ser efectivamente los progenitores tímicos responsables de la renovación de las CET adultas.

El timo sufre una rápida degeneración con la edad denominada involución tímica que provoca una pérdida de función del timo con la edad. A día de hoy, todavía se desconocen los mecanismos de mantenimiento del timo. Por ello, nuestro objetivo es identificar las células madre epiteliales del timo. Dado que las células madre son quiescentes en muchos tejidos en los adultos, nuestros objetivos principales eran determinar si el epitelio tímico contiene células quiescentes y estudiar la cinética de proliferación de las células epiteliales tímicas en ratones neonatos y adultos. Para ello, utilizamos el modelo de ratón transgénico H2B-GFP Tet-On, un ensayo de retención de etiquetas que nos permite identificar las células que no se han dividido durante un periodo de tiempo prolongado, que se denominan células de retención de etiquetas (LRC). En primer lugar, demostramos que en el timo adulto, las células epiteliales tímicas (TEC) de las hembras proliferan más activamente que las TEC de los machos. Observamos tres diferencias principales entre el timo neonatal y el adulto: (1) las cTECs y las mTECs tienen tasas de proliferación similares en los ratones jóvenes, pero las mTECs ciclan más activamente en los ratones adultos; (2) las TECs neonatales tienen una tasa de recambio mayor que las TECs de los adultos, y (3) pudimos detectar LRC en los ratones adultos, pero no en los neonatales. Estos LRC están contenidos en el compartimento cTEC y expresan niveles muy bajos de proteínas asociadas a la senescencia y muestran una alta expresión de genes importantes para el desarrollo tímico y. Estos resultados muestran que las LRC identificadas en el timo adulto no son células senescentes y, por tanto, podrían representar las esquivas células progenitoras tímicas responsables del mantenimiento y la regeneración del timo en ratones adultos.

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