Efecto de las mutaciones somáticas de CTNNB1 en la de-diferenciación en el adenoma que se presenta en el embarazo temprano o en la menopausia

Resumen

Antecedentes

El aldosteronismo primario es una causa curable de hipertensión si ésta se debe a un adenoma productor de aldosterona (APA) . El descubrimiento de mutaciones somáticas que definen subtipos patogénicos de este adenoma ha aumentado el reconocimiento de los APA comunes pero de pequeña zona glomerular . En este subtipo, hemos buscado APAs con una presentación o resultado distintivo, en el que el análisis de las asociaciones genotipo-fenotipo podría ayudar a explicar la baja tasa de éxito y la variabilidad de la adrenalectomía para curar la hipertensión.

Métodos

Diez APAs tipo zona glomerulosa de tres mujeres con aldosteronismo primario fueron analizados por secuenciación del exoma y análisis de microarray. Nueve tenían una mutación de ATP1A1 o CACNA1D, y una tenía un genotipo y transcriptoma distintivos. La secuenciación dirigida de otros APA similares a los de la zona glomerular llevó a encontrar dos con un genotipo similar, y a reconocer que las tres mujeres se presentaron al principio del embarazo o en la menopausia. Se llevó a cabo una PCR cuantitativa y una inmunohistoquímica para los genes regulados en el caso índice. Se realizaron análisis similares y un ensayo TCF-LEF para la señalización Wnt en células transfectadas con el gen mutante.

Resultados

Las tres APAs tenían mutaciones novedosas en el exón 3 de CTNNB1, que codifica β-catenina en la vía de diferenciación celular Wnt. Las mutaciones impidieron la fosforilación de la β-catenina, lo que dio lugar a un aumento de la forma total de β-catenina y de la proporción entre activa y total, cuantificada por inmunotransferencia. La transfección de las construcciones mutantes en células HEK causó casi el doble de la señalización Wnt en un ensayo reportero de luciferasa. El microarray del caso índice encontró un aumento de más de 100 veces en la expresión de los receptores gonadales LHCGR y GNRHR, confirmado por qPCR (ambos genes) e inmunohistoquímica (LHCGR) en los tres APAs. El aumento de la expresión de GATA4 fue una prueba más de la desdiferenciación de las células adrenocorticales hacia su tipo celular precursor gonadal común. La transfección de células APA negativas para LHCGR con GFP-mutant-CTNNB1 activó la expresión de LHCGR en las células positivas para GFP.

Interpretación

El papel del sistema Wnt en la fisiología suprarrenal y en el desarrollo de tumores está bien reconocido. La desdiferenciación de las células de la zona glomerulosa tras la activación de Wnt por la mutación CTNNB1 parece causar una expresión aberrante de los receptores gonadales, que también se ha descrito previamente. Nuestros hallazgos conectan estas observaciones, y explican el desenmascaramiento de los pequeños APAs por los aumentos de la hormona luteinizante y de la hormona gonadotropina coriónica humana en el embarazo temprano o en la menopausia. Sorprendentemente, las tres mujeres, incluida la mujer mayor resistente al tratamiento, se curaron clínicamente con la adrenalectomía. Esto contrasta con el fracaso de la adrenalectomía para curar completamente la hipertensión en la mayoría de los pacientes. Este fracaso es atribuible a décadas de exposición al exceso de aldosterona, y a las consecuencias secundarias de la fibrosis y la remodelación en el sistema cardiovascular . En la actualidad, se han notificado mutaciones en CTNNB1 en el 10% de los APA sin una mutación previamente notificada. La elucidación de los subtipos de APA podría, con la genotipificación preoperatoria, permitir el reconocimiento de los pacientes en los que es probable que el aldosteronismo primario de reciente aparición se resuelva completamente con la cirugía.

El texto completo de este artículo está disponible en PDF.

Plan

Publicación anterior. Este estudio fue publicado recientemente en su totalidad en: Teo AE, Garg S, Shaikh LH, Zhou J, Karet Frankl FE, Gurnell M, et al. Embarazo, aldosteronismo primario y mutaciones suprarrenales de CTNNB1. N Engl J Med 2015;373:1429-36.

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