es es Modelización de la desdiferenciación de las células beta del páncreas humano Desdiferenciación de las células beta del páncreas humano

Resumen: La diabetes de tipo 2 es el resultado de una disminución de la masa funcional de las células beta del páncreas, posiblemente relacionada con la desdiferenciación celular: las células beta siguen estando presentes, pero su producción de insulina se colapsa. Este fenómeno, si se demuestra, abriría el camino a nuevas investigaciones terapéuticas. Sin embargo, aunque se ha demostrado en ciertos modelos de ratón, sólo hay argumentos muy indirectos en humanos. Nuestro objetivo es proporcionar nuevos argumentos para este fenómeno en los seres humanos mediante la modelización de la desdiferenciación de las células beta humanas, utilizando la línea de células beta pancreáticas humanas EndoC-βH1 y los islotes pancreáticos humanos primarios. Encontramos que el tratamiento con FGF2 colapsó la producción de insulina, y los estudios de RNA-Seq revelaron un colapso de varios marcadores específicos de las células beta, incluyendo INS, MAFB, SLC2A2, SLC30A8 y GCK. Al mismo tiempo, el tratamiento con FGF2 indujo la expresión de genes normalmente ausentes en una célula beta, como los factores de transcripción MYC, HES1, SOX9 y NEUROG3. La desdiferenciación inducida por el FGF2 fue dependiente del tiempo y de la dosis, y reversible tras el lavado. Además, demostramos que la desdiferenciación altera la interacción de la célula beta con su entorno: la expresión de TNFRSF11B (osteoprotegerina), un receptor truncado de RANKL (receptor activador del ligando del factor nuclear-kappaB), se induce tras el tratamiento con FGF2, y las células β se protegen entonces de la señalización de RANKL (TNFSF11) mediante la inhibición de la fosforilación de P38. Por último, los análisis de los datos transcriptómicos revelaron un aumento de los niveles de ARNm del FGF2 en las células ductales, endoteliales y estrelladas de los páncreas de los individuos diabéticos de tipo 2, mientras que los niveles de ARNm del FGFR1, SOX9 y HES1 están aumentados en los islotes pancreáticos de los individuos diabéticos de tipo 2. Por lo tanto, desarrollamos un modelo de desdiferenciación inducida por el FGF2 de las células beta humanas, identificamos nuevos marcadores de desdiferenciación y encontramos pruebas de un aumento del FGF2, del FGFR1 y de los marcadores de desdiferenciación durante la diabetes tipo 2.

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