es fr Efecto de nuevos ligandos de ciclofilina D sobre la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial Estudio del efecto de nuevos ligandos de ciclofilina D sobre el poro de transición de permeabilidad mitocondrial y su efecto protector

Resumen: Los fenómenos de isquemia-reperfusión se dan en varias situaciones fisiopatológicas. El único tratamiento de la isquemia se basa en la restauración temprana del flujo sanguíneo. Paradójicamente, la reperfusión genera lesiones adicionales, denominadas «lesiones de reperfusión», de las que las mitocondrias son un actor principal a través de la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP). La apertura del mPTP está modulada principalmente por la ciclofilina D (CypD), una proteína de la matriz mitocondrial, cuya inhibición farmacológica por la ciclosporina A (CsA) limita la apertura del poro. Esta inhibición, obtenida in vitro e in vivo, reduce la lesión por reperfusión. Sin embargo, ensayos clínicos recientes no han podido confirmar este beneficio en el infarto de miocardio, lo que pone de manifiesto la necesidad de desarrollar nuevos inhibidores de la mPTP. En este trabajo, investigamos el efecto de nuevos ligandos de CypD en la apertura del mPTP. Estas pequeñas moléculas innovadoras, con una estructura radicalmente diferente a la de la CsA, inhiben la apertura de la mPTP en mitocondrias aisladas y el derivado más activo, el C31, proporciona una inhibición más eficiente de la mPTP que la CsA. El C31 también inhibe el mPTP a nivel celular en hepatocitos primarios y en cardiomiocitos aislados. In vivo, el C31 alcanza las mitocondrias hepáticas y protege el hígado en un modelo de isquemia-reperfusión hepática. Sin embargo, la estabilidad metabólica del C31 no le permite llegar al corazón. Un mayor desarrollo de estos inhibidores podría conducir a nuevos candidatos para proteger los órganos de la lesión por reperfusión.

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