AIDS: e se la terapia definitiva esistesse già?

Tra i lavori del Prof. Claude Reiss, una possibile terapia dell’AIDS, il cui brevetto è stato rilasciato, il 27 aprile 2004, negli Stati Uniti. Perché le autorità francesi gli voltano le spalle?

Il virus dell’AIDS (HIV) attacca alcune cellule del nostro sistema immunitario. Riesce ad eludere le nostre difese e si adatta in modo da non essere influenzato nemmeno dai farmaci attuali. Il suo ciclo di vita e la qualità delle particelle virali prodotte in ogni fase della riproduzione dipendono da uno dei suoi enzimi, la trascrittasi inversa. Infatti, l’HIV è un retrovirus. I suoi geni sono quindi immagazzinati sotto forma di RNA e non di DNA come nella maggior parte degli organismi. Ma il suo ciclo di vita include necessariamente una fase in cui l’RNA viene trascritto in DNA. Questo passo è importante perché è l’affidabilità di questa trascrizione che determinerà le possibilità di sopravvivenza dei discendenti del virus. Tuttavia, si scopre che la trascrittasi inversa, incaricata di questa operazione, non è una copiatrice molto buona. Paradossalmente, questo è ciò che dà all’HIV la sua strategia vincente: il piccolo numero di copie conformi è sufficiente a garantire la generazione successiva, e poiché questa generazione è già leggermente diversa dalla precedente, il nostro sistema immunitario si trova, ad ogni generazione, ad affrontare un nemico nuovo e sconosciuto.

Ricerca

Quando era ancora direttore di ricerca al CNRS, Claude Reiss, con la sua collaboratrice Valérie Derrien, ha cercato un percorso terapeutico dell’AIDS che sfruttasse la particolare strategia del virus, piuttosto che imbarcarsi nella ricerca di nuovi antivirali. Questi ultimi non sono in grado di eliminare il virus, poiché esso muta costantemente e quindi alla fine trova un modo per sfuggire all’azione dei farmaci antivirali. Questa stessa strategia gli permette anche di sfuggire ai globuli bianchi, perché la sua costante mutazione gli dà un aspetto sempre diverso che non viene riconosciuto dai globuli bianchi presenti. Il sistema immunitario è obbligato a fare nuovi globuli bianchi che riconoscono la nuova pelle, il che richiede diversi giorni, mentre il virus ha un ciclo di infezione di meno di un giorno. Inizia così un inseguimento tra il virus e il sistema immunitario, che viene perso da quest’ultimo perché il virus è sempre in corsa; il suo bersaglio è proprio il sistema immunitario e il repertorio di quest’ultimo viene chiamato in causa fino ad esaurimento.

L’idea del lavoro non era quella di uccidere il virus (dato che non si lascia uccidere), ma di farlo eliminare da solo prendendo il controllo della sua deriva mutazionale: se la aumentiamo, il virus sarà crivellato da così tante mutazioni che non sarà più infettivo e quindi, incapace di riprodursi, scomparirà; se al contrario diminuiamo questa deriva mutazionale, possiamo vedere apparire una stirpe virale stabile con una vestizione costante, che permetterebbe ai globuli bianchi di eliminarla. Per ottenere questo, sarebbe sufficiente fornire al virus una materia prima per fare il suo DNA con più o meno mutazioni. Tali sostanze si trovano in abbondanza, ma mescolate, in ogni organismo vivente. Per farne un farmaco, basterebbe estrarli, ordinarli e “energizzarli” biochimicamente.

Per i nostri lettori biologi, chiariamo che questa materia prima è contenuta in particolare nell’RNA di trasferimento. Il codice genetico associa 61 codoni di 3 basi ciascuno scelti tra le 4 basi A,T,G,C, con i 20 amminoacidi, tutti tranne due dei quali sono codificati da più di un codone. L’anticodone di un RNA di trasferimento incaricato di consegnare un dato amminoacido al ribosoma dovrà quindi spesso riconoscere con precisione due (o più) codoni la cui ultima base varia generalmente. Così, la prima base dell’anticodone (la cosiddetta posizione wobble) può essere accoppiata (wobble pairing) con due o più basi, cosa che sarebbe vietata nel tradizionale pairing Watson-Crick. Per correggere questa “oscillazione”, questi RNA di trasferimento di solito portano una base speciale modificata accanto all’ultima base dell’anticodone, apparentemente per migliorare l’accoppiamento Watson-Crick delle ultime due basi dell’anticodone con le prime due basi del codone. La base nella posizione di wobble rilassa l’accoppiamento Watson-Crick, mentre quella accanto all’ultima base dell’anticodone lo rafforza, la prima facilita la mutazione, la seconda tende a proibirla. Molte di queste basi modificate sono accettate come substrati dalla trascrittasi inversa. Fine della parentesi per gli addetti ai lavori!”

Abbiamo dimostrato in vitro che gli estratti di RNA di trasferimento controllano la deriva mutazionale del virus dell’AIDS, sia per aumentarla e impedire al virus di replicarsi, sia per diminuirla e permettere al sistema immunitario di prendere piede. Entrambe le soluzioni sono interessanti. Con una trascrittasi inversa più efficiente, si verificano meno mutazioni nella progenie del virus e possiamo sperare che il sistema immunitario riesca finalmente a identificarlo e distruggerlo e, allo stesso tempo, a vaccinare il paziente contro di esso. Con una trascrittasi inversa meno efficiente, la progenie del virus non sarebbe sufficiente a garantire le generazioni successive e, quindi, scomparirebbe dall’organismo, una soluzione più indicata per i pazienti il cui numero di globuli bianchi è già basso.

Le applicazioni

Questo lavoro ha dato luogo a una domanda di brevetto del CNRS in Francia, poi in molti altri paesi. Dopo i lunghi anni di esame, un ritardo comune in tali procedure, il brevetto è stato concesso negli Stati Uniti, il 27 aprile 2004 (brevetto n. US 6,727,059 disponibile sul sito web dell’ufficio brevetti degli Stati Uniti: www.uspto.gov). Altri paesi dovrebbero seguire.

Ma il CNRS non ha voluto andare oltre in questa ricerca. Claude Reiss è quindi alla ricerca di mecenati. Il programma degli ultimi studi preclinici è stabilito in dettaglio. Potrebbe essere realizzato in poco meno di un anno, al costo di 2 milioni di euro.

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