Alzheimer: la nuova pista dei proteasomi nelle tauopatie

Proteasomi, gli organelli di degradazione intracellulare, potrebbero essere una leva finora inesplorata per invertire la malattia di Alzheimer. Uno studio americano pubblicato su “Nature Medicine” con il sostegno del National Institutes of Health (NIH) suggerisce che i processi neurodegenerativi legati all’accumulo di proteina tau, le tauopatie, potrebbero beneficiare di un intervento precoce a livello del sistema dell’ubiquitina proteasoma (UPS).

In un modello di topo della malattia di Alzheimer, i ricercatori della Columbia University mostrano come questi organelli sono alterati e collassano durante il corso della malattia. Si innesca quindi un circolo vizioso: l’aumento dei livelli di proteine non degradate diventa tossico, intasando i proteasomi rimanenti e portando alla morte neuronale. Secondo il team guidato dall’autore senior Dr Karen Duff, agire in una fase precoce potrebbe prevenire la demenza e ridurre i danni al cervello.

Mantenere la degradazione e il riciclaggio

Piccole macchine enzimatiche, i proteasomi scompongono le proteine danneggiate in piccoli frammenti, che la cellula ricicla per produrne di nuove. Per capire come i disturbi neurodegenerativi alterano i proteasomi, i ricercatori hanno scelto di concentrarsi sulla tau, una proteina strutturale che si accumula in gruppi. Questa degenerazione neurofibrillare è comune a tutte le tauopatie, compresa la malattia di Alzheimer. Quando il livello della proteina tau anormale aumenta, l’attività del proteasoma diminuisce, che è il punto di partenza del lavoro dei ricercatori.

Una leva potenziale… nella fase iniziale

Gli scienziati hanno poi fornito la prova che era possibile agire a livello dei proteasomi per influenzare l’evoluzione della malattia. In vivo e su sezioni di cervello nei topi, hanno testato con successo il rolipram, un antidepressivo non utilizzato a causa della sua tossicità, che ha un effetto protettivo nei confronti dei proteasomi attraverso un aumento dell’AMP ciclico (inibitore della PDE4).

La somministrazione in fase iniziale ha aumentato l’attività del proteasoma, diminuito l’accumulo della proteina tau e impedito il deterioramento della memoria. Al contrario, in una fase successiva, nessun effetto è stato osservato nei roditori.

Il primo autore Dr. Natura Myeku dice che il punto non è quello di utilizzare l’antidepressivo in pratica, ma di cercare in questa direzione un’altra molecola che sia meglio tollerata. “Aumentare l’AMP ciclico è una strategia farmaceutica che vale la pena perseguire. L’idea non è quella di applicare immediatamente il rolipram nella clinica, ma di cercare farmaci con un meccanismo simile. “Questo è uno degli obiettivi su cui sta lavorando il team dei dottori Myeku e Duff. Ma stanno guardando oltre. “I proteasomi che stiamo studiando degradano anche le proteine associate a molte altre malattie neurodegenerative, come il morbo di Parkinson, la malattia di Huntington, la demenza frontotemporale e la sclerosi laterale amiotrofica. Speriamo di applicare questi risultati ad altre malattie con accumulo di proteine”, conclude il dottor Duff.

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