Controllo dell’attività di CXCR2 attraverso la sua ubiquitinazione sul residuo K327

Abstract : Background: Il recettore accoppiato alla proteina G CXCR2 dell’interleuchina-8 chemochina (IL-8) governa le risposte pro-infiammatorie e pro-angiogeniche nei leucociti e nelle cellule endoteliali. A livello molecolare, CXCR2 è ampiamente segnalato per operare attraverso il flusso di calcio, la fosfoinositide 3 chinasi (PI3K) e la proteina chinasi attivata da mitogeno (MAPK). Mentre si sospetta che il traffico di CXCR2 sia intrecciato con la sua segnalazione, il meccanismo esatto non è completamente chiarito. Risultati: Qui, abbiamo identificato la lisina 327 all’interno della coda C-terminale di CXCR2 come un residuo chiave per l’ubiquitinazione, l’internalizzazione e la segnalazione. In primo luogo, la sostituzione a un’arginina della mutazione K327 è stata associata a una riduzione della poli-ubiquitinazione di CXCR2. Mentre WT CXCR2 è stato rapidamente internalizzato dopo la somministrazione di IL-8, il mutante K327R è rimasto sulla membrana plasmatica. Infine, il mutante K327R non è riuscito a promuovere il reclutamento di β-arrestina2, come stimato dalle immagini e dal trasferimento di risonanza della bioluminescenza. Di conseguenza, l’attivazione della segnalazione intracellulare, compresi entrambi gli eventi precoci come la fosforilazione di ERK e l’aumento del flusso di calcio, e l’ultima attivazione dei fattori di trascrizione AP1 e NF-κB, è stata interrotta. Conclusioni: Nel complesso, i nostri risultati dimostrano che l’ubiquitinazione di CXCR2 sul residuo K327 modula l’ordinamento cellulare di CXCR2 attivato dall’agonista e la segnalazione intracellulare. Così, l’inibizione dell’ubiquitinazione K327 potrebbe emergere come un mezzo efficace per frenare la segnalazione esacerbata di CXCR2 in diverse condizioni patologiche, come le malattie infiammatorie e il cancro.

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