en fr Effetto dei nuovi ligandi della ciclofilina D sull’apertura del poro di transizione della permeabilità mitocondriale Studio dell’effetto dei nuovi ligandi della ciclofilina D sul poro di transizione della permeabilità mitocondriale e il loro effetto protettivo

Abstract: I fenomeni di ischemia-riperfusione si incontrano in diverse situazioni fisiopatologiche. L’unico trattamento dell’ischemia si basa sul ripristino precoce del flusso sanguigno. Paradossalmente, la riperfusione genera ulteriori lesioni, chiamate “lesioni da riperfusione”, di cui i mitocondri sono un attore principale attraverso l’apertura del poro di transizione della permeabilità mitocondriale (mPTP). L’apertura del mPTP è principalmente modulata dalla ciclofilina D (CypD), una proteina della matrice mitocondriale, la cui inibizione farmacologica da parte della ciclosporina A (CsA) limita l’apertura del poro. Questa inibizione, ottenuta in vitro e in vivo, riduce il danno da riperfusione. Tuttavia, recenti studi clinici non sono riusciti a confermare questo beneficio nell’infarto miocardico, evidenziando la necessità di sviluppare nuovi inibitori mPTP. In questo lavoro, abbiamo studiato l’effetto dei nuovi ligandi CypD sull’apertura di mPTP. Queste piccole molecole innovative, con una struttura radicalmente diversa dalla CsA, inibiscono l’apertura della mPTP nei mitocondri isolati e il derivato più attivo, C31, fornisce un’inibizione più efficiente della mPTP rispetto alla CsA. C31 inibisce anche la mPTP a livello cellulare in epatociti primari e in cardiomiociti isolati. In vivo, C31 raggiunge i mitocondri epatici e protegge il fegato in un modello di ischemia-riperfusione epatica. Tuttavia, la stabilità metabolica del C31 non gli permette di raggiungere il cuore. L’ulteriore sviluppo di questi inibitori potrebbe portare a nuovi candidati per proteggere gli organi dal danno da riperfusione.

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