it en Modellazione della dedifferenziazione delle cellule beta pancreatiche umane Dedifferenziazione delle cellule beta pancreatiche umane

Sommario: Il diabete di tipo 2 deriva da una diminuzione della massa funzionale delle cellule beta pancreatiche, probabilmente legata alla dedifferenziazione cellulare: le cellule beta rimangono presenti, ma la loro produzione di insulina crolla. Questo fenomeno, se provato, aprirebbe la strada a nuove ricerche terapeutiche. Tuttavia, anche se è stato dimostrato in alcuni modelli di topo, ci sono solo argomenti molto indiretti negli esseri umani. Il nostro obiettivo è quello di fornire nuovi argomenti per questo fenomeno negli esseri umani modellando la dedifferenziazione delle cellule beta umane, utilizzando la linea di cellule beta pancreatiche umane EndoC-βH1 e le isole pancreatiche umane primarie. Abbiamo scoperto che il trattamento FGF2 ha fatto crollare la produzione di insulina, e gli studi RNA-Seq hanno rivelato un crollo di diversi marcatori specifici delle cellule beta, tra cui INS, MAFB, SLC2A2, SLC30A8 e GCK. Allo stesso tempo, il trattamento FGF2 ha indotto l’espressione di geni normalmente assenti da una cellula beta, come i fattori di trascrizione MYC, HES1, SOX9 e NEUROG3. La de-differenziazione indotta da FGF2 era dipendente dal tempo e dalla dose, e reversibile dopo il washout. Inoltre, dimostriamo che la de-differenziazione altera l’interazione della cellula beta con il suo ambiente: l’espressione di TNFRSF11B (osteoprotegerina), un recettore troncato per RANKL (recettore attivatore del ligando del fattore nucleare-kappaB), è indotta su trattamento FGF2, e le cellule β sono poi protette dalla segnalazione RANKL (TNFSF11) inibendo la fosforilazione P38. Infine, le analisi dei dati trascrittomici hanno rivelato un aumento dei livelli di mRNA di FGF2 nelle cellule duttali, endoteliali e stellate nei pancreas degli individui diabetici di tipo 2, mentre i livelli di mRNA di FGFR1, SOX9 e HES1 sono aumentati nelle isole pancreatiche degli individui diabetici di tipo 2. Abbiamo quindi sviluppato un modello di dedifferenziazione indotta da FGF2 delle cellule beta umane, identificato nuovi marcatori di dedifferenziazione e trovato prove dell’aumento di FGF2, FGFR1 e dei marcatori di dedifferenziazione durante il diabete di tipo 2.

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