Principio attivo: Citarabina

Gruppo farmacoterapeutico: ANTIMETABOLITE (analogo della pirimidina), codice ATC: L01BC01.- DepoCyte è una formulazione a rilascio prolungato di citarabina per somministrazione diretta nel liquido cerebrospinale (CSF).- La citarabina è un agente antineoplastico fase-specifico, che agisce solo sulle cellule durante la fase S della divisione cellulare. Nella cellula, la citarabina viene convertita in 5′-citarabina trifosfato (ara-CTP), che è un metabolita attivo. Il meccanismo d’azione non è completamente compreso, ma sembra che l’ara-CTP agisca principalmente inibendo la sintesi del DNA. La sua intercalazione nel DNA e nell’RNA può anche contribuire alla citotossicità della citarabina. La citarabina è citotossica per un’ampia varietà di linee cellulari di mammiferi in coltura.- Per gli antimetaboliti specifici per le fasi del ciclo cellulare, la durata dell’esposizione delle cellule neoplastiche alle concentrazioni citotossiche è un’importante determinazione dell’efficacia del farmaco.- Negli studi in vitro, che valutano la citotossicità della citarabina, la durata dell’esposizione alle concentrazioni citotossiche è un fattore importante nell’efficacia del farmaco. In studi in vitro, valutando più di 60 linee cellulari, è stato dimostrato che la concentrazione media di citarabina che risulta in un’inibizione della crescita del 50% (IC50) era di circa 10 µM (2,4 µg/ml) per due giorni di esposizione e 0,1 µM (0,024 µg/ml) per 6 giorni di esposizione. Gli studi hanno anche dimostrato la sensibilità di molte linee cellulari di tumori solidi alla citarabina, in particolare dopo lunghi periodi di esposizione alla citarabina. In uno studio clinico multicentrico, in aperto, controllato attivamente, 35 pazienti con meningite linfomatosa (con osservazione di cellule maligne sulla citologia del CSF) sono stati randomizzati a ricevere un trattamento intratecale con DepoCyte (n = 18) o citarabina non incapsulata (n = 17). Durante la fase di induzione di 1 mese di trattamento, DepoCyte è stato somministrato per via intratecale alla dose di 50 mg ogni 2 settimane, e citarabina non incapsulata alla dose di 50 mg due volte alla settimana. I pazienti che non hanno risposto hanno interrotto il trattamento previsto dal protocollo dopo 4 settimane. I pazienti che hanno ottenuto una risposta (definita come scomparsa delle cellule maligne nel CSF, in assenza di progressione dei sintomi neurologici) hanno poi ricevuto una terapia di consolidamento e mantenimento per un massimo di 29 settimane – Risposte sono state osservate in 13 (72%; intervalli di confidenza al 95%: 47, 90) di 18 pazienti su DepoCyte, rispetto a 3 (18% pazienti, intervalli di confidenza al 95%: 4, 43) di 17 pazienti su citarabina non incapsulata C’era un’associazione statisticamente significativa tra il trattamento e la risposta (test esatto di Fisher, p-value=0,002). La maggior parte dei pazienti DepoCyte è progredita oltre l’induzione e ha ricevuto un’ulteriore terapia. I pazienti su DepoCyte hanno ricevuto una mediana di 5 cicli (dosi) per paziente (range: 1-10 dosi) e la durata mediana del trattamento è stata di 90 giorni (range: 1-207 giorni).- Non ci sono state differenze statisticamente significative negli endpoint secondari come la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione, segni e sintomi neurologici, Karnofsky performance status, qualità della vita e sopravvivenza globale. La sopravvivenza mediana libera da progressione (definita come tempo alla progressione neurologica o alla morte) per tutti i pazienti trattati è stata di 77 giorni per DepoCyte rispetto a 48 giorni per la citarabina non incapsulata. La percentuale di pazienti vivi a 12 mesi è stata del 24% per DepoCyte contro il 19% per la citarabina non incapsulata.

In uno studio clinico in aperto, non comparativo di escalation della dose in 18 pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 19 anni con meningite leucemica o meningite neoplastica legata a un tumore cerebrale primario, una dose intratecale di 35 mg è stata identificata come la dose massima tollerata.

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