Controlo da actividade de CXCR2 através da sua ubiquitinação sobre o resíduo K327

Abstract : Antecedentes A quimiocina interleucina-8 (IL-8) CXCR2, receptor acoplado à proteína G, governa respostas pró-inflamatórias e pró-angiogénicas em leucócitos e células endoteliais. Do ponto de vista molecular, a CXCR2 é amplamente reportada para operar através de fluxo de cálcio, fosfoinoisitide 3 quinase (PI3K) e proteína quinase activada por mitógeno (MAPK). Embora se suspeite que o tráfico de CXCR2 esteja entrelaçado com a sua sinalização, o mecanismo exacto não está totalmente elucidado. Resultados: Aqui, identificámos a lisina 327 dentro da cauda terminal CXCR2 C como um resíduo chave para a ubiquitinação, internalização, e sinalização. Primeiro, a substituição para uma arginina da mutação K327 foi associada a uma redução na poli-ubiquitinação do CXCR2. Enquanto o WT CXCR2 foi rapidamente internalizado após a administração de IL-8, o K327R mutante permaneceu na membrana plasmática. Finalmente, o mutante K327R não conseguiu promover o recrutamento de β-arrestin2, conforme estimado pela transferência de ressonância de imagens e bioluminescência. Como consequência, a activação da sinalização intracelular, incluindo tanto os eventos iniciais como a fosforilação ERK, como o aumento do fluxo de cálcio, e a última activação dos factores de transcrição AP1 e NF-κB, foi embotada. Conclusões: Globalmente, os nossos resultados demonstram que a ubiquitinação de CXCR2 sobre resíduos de K327 modula a classificação de células CXCR2 activada por agonistas e a sinalização intracelular. Assim, a inibição da ubiquitinação de K327 pode emergir como um meio eficaz para refrear a sinalização CXCR2 exacerbada em várias condições patológicas, tais como doenças inflamatórias e cancro.

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