CYmbALTA vs LYRICA PARA O TRATAMENTO DA DOR DIABÉTICA NEUROPÁTICA MARY FRANCISPILLAI, R1 UNIVERSIDADE DO PROGRAMA MONTREAL DE MEDICINA FAMILIAR.

CYmbALTA vs LYRICA PARA O TRATAMENTO DA DOR DIABÉTICA NEUROPÁTICA MARY FRANCISPILLAI, R1 UNIVERSIDADE DO PROGRAMA DE MEDICINA FAMILIAR MONTREAL UMF ST-EUSTACHE

p>Introdução Globalmente, 30-50% dos indivíduos diabéticos são afectados por neuropatia diabética Impacto significativo na qualidade de vida Tratamento actual: trial-error Lyrica Elavil Neurontin Cymbalta? Açúcares sanguíneos optimizados

Introdução Os 2 medicamentos aprovados pela FDA para o tratamento de doenças neuropáticas diabéticas dlr: Lyrica Cymbalta

Introdução Vantagens da Cymbalta Melhor tolerada que a Lyrica Efeito benéfico nas perturbações do humor Porque não a Cymbalta? Não sabemos sobre isso Nenhum formulário de cobertura RAMQ para preencher

Introdução Se Cymbalta > Lyrica para gestão da dor, podemos: Atacar a dor mais cedo Limitar o impacto na qualidade de vida Evitar a polimedicação?

PICO População Indivíduos com neuropatia diabética sintomática Intervenção Uso de Cymbalta (duloxetina) Comparação Lyrica (pregabalina) Resultado Melhor alívio da dor Podemos atacar e resolver o problema da dlr mais cedo com a cymbalta para que haja menos comprometimento da qualidade de vida dos pts, Estou a falar da população sem RAMQ

3 ARTIGOS SELECIONADOS PARA MÉTODOS DE ANÁLISE Pubmed: Embase: nada mais para acrescentar PALAVRAS-CHAVE ‘NEUROPATIA DIABÉTICA DULOXETINA’ 192 ARTIGOS DE FILTROS: 10 ANOS ‘TESTEIS CONTROLADOS CLÍNICOS’ ‘REVISÃO’ 70 ARTIGOS 34 SELECIONADOS PARA LEITURA 31 excluídos: -Artigos de tipo descritivo -Não visou PICO – Opinião dos especialistas -Artigos já incluídos numa meta-análise 3 ARTIGOS SELECIONADOS PARA REVISÃO

Tabela sumária Griebeler, M et al. Tesfaye, S et al. Tanenberg, R et al. Nom Intervenções farmacológicas para neuropatia diabética dolorosa Duloxetina e pré-gabalina: Monoterapia de alta dose ou a sua combinação? O ‘Estudo COMBO-DN’ – um estudo multinacional, randomizado, duplo-cego, de grupo paralelo em doentes com dor neuropática periférica diabética Duloxetina Comparada com Pregabalina para a Gestão da Dor Neuropática Periférica Diabética em Doentes com Resposta à Dor Sub-Optima à Gabapentina e Tratados com ou sem Antidepressivos Uma análise post hoc Devis Meta-analysis RCT Análise post hoc de um estudo randomizado Participantes 12,632,801,407

Summary Table Griebeler, M et al. Tesfaye, S et al. Tanenberg, R et al. Critérios de inclusão H e F ≥ 18y com diabético neuropático dlr H e F ≥ 18y com diabético neuropático dlr presente ≥3 meses Período de wash-out x 2 semanas Nunca teve tx com DLX ou PGB H ou F ≥ 18y com diabético neuropático dlr Tomando 900mg gabapentina x 5 semanas prérandomização Critérios de exclusão Estudos que investigaram uma combinação de Rx Presença de ideação suicida Hx de mania/MAB/OCT

Tabela sintética Griebeler, M et al. Tesfaye, S et al. Tanenberg, R et al. Resultado primário Alívio da dlr (‘diferença média’) Melhoria da dlr com combinação de Rx vs. mono-tx de alta dose Melhoria da dlr com DLX vs. PGB em utilizadores DA vs. não utilizadores (pontuação média) Resultados secundários Melhoria da dlr comparando doses padrão de DLX e PGB Melhoria da dlr de acordo com Intervenção BPI Comparação directa e indirecta entre várias moléculas DLX 60 + PGB 300 vs. DLX 120 ou PGB 600 DLX 60 PGB 300 BPI: Um questionário que avalia a severidade da dlr e a deficiência do funcionamento

Quadro sucessório Griebeler, M et al. Tesfaye, S et al. Tanenberg, R et al. Escala de classificação Escala normalizada Redução BPI ≥ 50% Redução ≥ 30% 1: Média semanal 2: BPI Duração 14 semanas 20 semanas 12 semanas Análise Método Bayesiano Estatística I2 e Cochran Q MMRM Teste Fisher Nº 1 do artigo 2: BPI: Questionário que avalia a severidade da dlr e a deficiência do funcionamento SIDE a sua dlr durante 24 horas na escala(0-10), DIE, depois avalia se houve uma melhoria de 30, 50% ou 2 pts Questão 2: ditto (pontuação 24hrs) Modelo misto medidas repetidas Artigo 3 número 1: calculado de acordo com as médias semanais da pontuação dlr 0-10 número 2: bPI stroke OPTIMAL RESPONSABILIDADE SS GABAPENTINO SS

Resultados Griebeler, M et al. Tesfaye, S et al. Tanenberg, R et al. Resultado primário Diminuição estatisticamente significativa em dlr ISRN em comparação com placebo e anticonvulsivo -1,36 (95% CrI -1,77 a -0,95) -0,34 (95%CrI -0,63 a -0,05) Alteração não significativa entre Rx 0,79 (95 CrI 0,20 a 1,38) Nenhuma alteração estatisticamente significativa entre grupos combinados e grupos de altas doses p = 0.370 Redução estatisticamente significativa em dlr (DLX) em utilizadores não-AD, logo a partir de 4 semanas -2,8 vs -2,1; p= 0,0031 (pontuação média) Nenhuma diferença significativa em utilizadores AD Alívio estatisticamente significativo (DLX) em doses stds logo a partir de 4 semanas -1,76 vs -1,40 95% CI -0,63 vs -0,10; p=0,007 40,3% do grupo DLX had≥ Redução de 50% em dlr em comparação com o grupo PGB 27.8%; p<0,001 Redução dlr estatisticamente significativa com DLX em utilizadores não-AD (segundo BPI) Nenhuma diferença significativa em utilizadores AD

Discussão – Artigo 1º Pontos Fortes Fraquezas Padronização das escalas dlr Classificação de enviesamento Grave Fraquezas Duração limitada Fraquezas Duração limitada Comparação da dose mais elevada estudada Comparação indirecta # de estudos comparando DLX vs PGB baixo I2 ≥ 50% 41 de 65 RCTs descreveram a sua aleatorização; 44 tinham informação em falta ou perda de seguimento significativa >50% dos estudos foram categorizados como de alto risco de enviesamento Presença e/ou duração de ‘wash-out’ pouco clara Por isso analisaram todos os estudos incluídos na sua meta-análise e depois classificaram cada um como de alto risco de enviesamento (em qualquer área; alocação, aleatorização) ou de baixo risco. O risco elevado para eles era se houvesse uma dúvida em qualquer área (por exemplo, se pensassem que havia problemas de alocação, todo o estudo foi classificado como de alto risco para o enviesamento), o baixo risco para eles era se houvesse um baixo risco em QUALQUER área, o que ainda é bom. A dose mais elevada no estudo foi utilizada para fins de comparação; possivelmente não é um bom reflexo do que é feito na prática, então também ES (mas porque é que o fizeram???) o teste de heterogeneidade permite ver a variabilidade entre os estudos. Se quiser combinar os resultados de vários estudos, tem de manter os estudos “clinicamente” semelhantes. Aqui…

Discussão – Artigo 2 Forças Randomização, tamanho do estudo, generalizabilidade Utilização de doses padrão 2 semanas de período de ‘washout’ Fraquezas Empresa farmacêutica envolvida em: Financiamento/estabelecimento do desenho do estudo/colecção de dados/análise e elaboração de relatórios Tamanho: 800 Estudo multinacional com vários países europeus, incluindo também o Canadá Eli Lilly e empresa produz Cymbalta

Discussão – Artigo 3 Pontos fracos Duração limitada Viés de selecção contra PGB (mecanismo de acção semelhante ao gabapentin) Dose de PGB não optimizada Apoio de uma empresa farmacêutica Desvantagem desde o início PRG? Inicialmente 407 pts; mas em lado nenhum está escrito se todos os pts completaram o estudo, se houve perdas no seguimento, não há tabela ou secção de apêndice dose PRG: 150 DIE então 300mg DIE x 1 semana DLX: 30mg DIE x 1 semana depois 60 DIE

Conclusão Efeitos potencialmente promissores da Cymbalta Estudos com várias falhas não negligenciáveis Literatura actualmente insuficiente Poucos estudos “frente a frente” Dificuldade em comentar concretamente a superioridade da Cymbalta Mas não creio que possamos comentar concretamente a superioridade da Cymbalta em comparação com a prgabalina dado que… Mas dada a presença de genéricos, uma fórmula simples, e poucos ES associados, prescrevendo cymbalta como tratamento inicial poderia ser tentado

Conclusion O estudo ideal: Comparação directa PGB vs DLX Dose de estratificação Duração >3 meses Grande tamanho da amostra Incluir perda de seguimento para fazer “o pior cenário possível” Sem envolvimento das empresas farmacêuticas!

Referências Griebeler, ML et al. Intervenções farmacológicas para neuropatia diabética dolorosa. Ann Intern Med. 2014 Nov 4;161(9):639-49. doi: 10.7326/M14-0511 Tesfaye, S et al. Duloxetina e pregabalina: Monoterapia de alta dose ou a sua combinação? O ‘estudo COMBO-DN’ – um estudo multinacional, aleatório, duplo-cego, em grupo paralelo em doentes com dor neuropática periférica diabética. Dor. 2013 Dez;154(12):2616-25. doi: 10.1016/j.pain.2013.05.043 Tanenberg, RJ et al. Duloxetine Compared with Pregabalin for Diabetic Peripheral Neuropathic Pain Management in Patients with Suboptimal Pain Response to Gabapentin and Treated with or without Antidepressants: Uma análise post hoc. Pract. 2014 Set;14(7):640-8. doi: 10.1111/papr.12121 Tanenberg, RJ et al. Duloxetina, Pregabalina, e Duloxetina Plus Gabapentina para a Gestão da Dor Neuropática Periférica Diabética em Pacientes com Resposta Inadequada à Dor Gabapentina: Uma Comparação Aberta, Randomizada, Não Inferioritária. Mayo Clin Proc. 2011 Jul;86(7):615-26. doi: 10.4065/mcp.2010.0681 Siddiqui, S. Depressão na diabetes mellitus tipo 2 – uma breve revisão. Diabetes Metab Syndr. 2014 Jan-Mar; 8(1):62.5

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