Efeito das mutações somáticas CTNNB1 sobre a adrenocortical de célulasdiferenciação no adenoma presente no início da gravidez ou menopausa

h2>Résumé

>br>h4>Fundo

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Aldosteronismo primário é uma causa curável de hipertensão se a hipertensão for devida a um adenoma produtor de aldosterona (APA) . A descoberta de mutações somáticas que definem subtipos patogénicos deste adenoma aumentou o reconhecimento de APAs comuns mas de pequena zona glomerulosa. Neste subtipo, procurámos APAs com apresentação ou resultado distinto, em que a análise das associações genótipo-fenótipo poderia ajudar a explicar a baixa taxa de sucesso e variabilidade da adrenalectomia para a cura da hipertensão.

h4>Métodos

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Ten zona glomerulosa-like APAs de três mulheres com aldosteronismo primário foram analisadas por sequenciação exoma e análise de microarranjos. Nove tinham uma mutação de ATP1A1 ou CACNA1D, e uma tinha um genótipo e transcriptoma distintos. A sequenciação orientada de outros APAs semelhantes aos da zona glomerulosa levou à descoberta de dois com um genótipo semelhante, e ao reconhecimento de que as três mulheres se apresentavam no início da gravidez ou da menopausa. A PCR quantitativa e a imuno-histoquímica foram realizadas para genes não-preparados no caso do índice. Análises semelhantes e um ensaio TCF-LEF para sinalização de Wnt foram realizados em células transfectadas com o gene mutante.

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Findings

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Todos os três APAs tiveram mutações novas no exon 3 de CTNNB1, codificando β-catenin na via de diferenciação celular de Wnt. As mutações impediram a fosforilação de β-catenin, resultando num aumento da forma total de β-catenin e do rácio activo/total, tal como quantificado por immunoblotting. A transformação de construções mutantes em células HEK causou quase a duplicação da sinalização de Wnt num ensaio de luciferase repórter. A microarranjo do caso índice encontrou um aumento superior a 100 vezes na expressão dos receptores gonadal LHCGR e GNRHR, confirmado por qPCR (ambos os genes) e imunohistoquímica (LHCGR) em todos os três APAs. O aumento da expressão do GATA4 foi mais uma prova da desdiferenciação adrenocortical das células em relação ao seu tipo de célula precursora gonad-adrenal comum. Transferência de células APA LHCGR-negativas com GFP-mutant-CTNNB1 ligada a expressão LHCGR em células GFP-positivas.

h4>Interpretação

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O papel do sistema Wnt na fisiologia adrenal e no desenvolvimento de tumores é bem reconhecido . A desdiferenciação da zona glomerulosa-células após activação de Wnt pela mutação CTNNB1 parece causar uma expressão aberrante do receptor gonadal, que também é descrita anteriormente . Os nossos resultados ligam estas observações, e explicam a desmascaração de pequenos APAs através de aumentos da hormona luteinizante e da hormona gonadotropina coriónica humana no início da gravidez ou menopausa. De forma impressionante, as três mulheres, incluindo a mulher mais velha resistente ao tratamento, foram clinicamente curadas por adrenalectomia. Isto contrasta com o fracasso da adrenalectomia em curar completamente a hipertensão na maioria dos pacientes. Esta falha é atribuível a décadas de exposição ao excesso de aldosterona, e às consequências secundárias da fibrose e remodelação do sistema cardiovascular. As mutações CTNNB1 foram agora relatadas em 10% dos APAs sem uma mutação previamente relatada . A elucidação dos subtipos de APA poderia, com genotipagem pré-operatória, permitir o reconhecimento de pacientes em que o aldosteronismo primário recente é susceptível de ser completamente resolvido por cirurgia.

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Plan

Publicação Anterior. Este estudo foi publicado recentemente na íntegra: Teo AE, Garg S, Shaikh LH, Zhou J, Karet Frankl FE, Gurnell M, et al. Gravidez, aldosteronismo primário, e mutações adrenais CTNNB1. N Engl J Med 2015;373:1429-36.

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