en fr Efeito dos novos ligandos de ciclofilina D sobre a abertura do poro de transição da permeabilidade mitocondrial Estudo do efeito dos novos ligandos de ciclofilina D sobre o poro de transição da permeabilidade mitocondrial e o seu efeito protector

Abstract: Os fenómenos de isquemia-reperfusão são encontrados em várias situações fisiopatológicas. O único tratamento da isquemia depende da restauração precoce do fluxo sanguíneo. Paradoxalmente, a reperfusão gera lesões adicionais, chamadas “lesões de reperfusão”, das quais as mitocôndrias são um dos principais actores através da abertura do poro de transição da permeabilidade mitocondrial (mPTP). A abertura do mPTP é principalmente modulada pela ciclofilina D (CypD), uma proteína da matriz mitocondrial, cuja inibição farmacológica pela ciclosporina A (CsA) limita a abertura do poro. Esta inibição, obtida in vitro e in vivo, reduz a lesão de reperfusão. No entanto, ensaios clínicos recentes não conseguiram confirmar este benefício no enfarte do miocárdio, salientando a necessidade de desenvolver novos inibidores de mPTP. Neste trabalho, investigámos o efeito dos novos ligandos CypD na abertura do mPTP. Estas pequenas moléculas inovadoras, com uma estrutura radicalmente diferente do CsA, inibem a abertura do mPTP em mitocôndrias isoladas e o derivado mais activo, o C31, proporciona uma inibição mais eficiente do mPTP do que o CsA. O C31 também inibe o mPTP a nível celular em hepatócitos primários e em cardiomiócitos isolados. In vivo, o C31 atinge mitocôndrias hepáticas e protege o fígado num modelo de isquemia-reperfusão hepática. No entanto, a estabilidade metabólica do C31 não lhe permite alcançar o coração. Um maior desenvolvimento destes inibidores pode levar a novos candidatos para proteger os órgãos de lesões de reperfusão.

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