en pt Modelação da desdiferenciação de células beta do pâncreas humano Desdiferenciação de células beta do pâncreas humano

Sumário: A diabetes tipo 2 resulta de uma diminuição da massa funcional das células beta do pâncreas, possivelmente relacionada com a desdiferenciação celular: as células beta permanecem presentes, mas a sua produção de insulina entra em colapso. Este fenómeno, se comprovado, abriria o caminho para novas investigações terapêuticas. No entanto, embora tenha sido demonstrado em certos modelos de rato, existem apenas argumentos muito indirectos nos humanos. O nosso objectivo é fornecer novos argumentos para este fenómeno em humanos, modelando a desdiferenciação das células beta humanas, usando a linha de células beta pancreáticas humanas EndoC-βH1 e as ilhotas pancreáticas humanas primárias. Descobrimos que o tratamento FGF2 colapsou a produção de insulina, e os estudos RNA-Seq revelaram um colapso de vários marcadores específicos de células beta, incluindo INS, MAFB, SLC2A2, SLC30A8 e GCK. Ao mesmo tempo, o tratamento FGF2 induziu a expressão de genes normalmente ausentes de uma célula beta, tais como os factores de transcrição MYC, HES1, SOX9 e NEUROG3. A desdiferenciação induzida por FGF2 era dependente do tempo e da dose, e reversível após a lavagem. Além disso, demonstramos que a desdiferenciação altera a interacção da célula beta com o seu ambiente: a expressão de TNFRSF11B (osteoprotegerina), um receptor truncado para RANKL (activador receptor do factor-kappaB ligante nuclear), é induzida no tratamento FGF2, e β-células são então protegidas da sinalização RANKL (TNFSF11) através da inibição da fosforilação P38. Finalmente, análises de dados transcriptómicos revelaram níveis aumentados de FGF2 mRNA em células ductais, endoteliais e esteladas em indivíduos diabéticos de tipo 2, enquanto os níveis de mRNA de FGFR1, SOX9 e HES1 estão aumentados em ilhotas pancreáticas de indivíduos diabéticos de tipo 2. Assim, desenvolvemos um modelo de desdiferenciação induzida por FGF2 de células beta humanas, identificámos novos marcadores de desdiferenciação e encontrámos evidências de aumento de FGF2, FGFR1 e marcadores de desdiferenciação durante a diabetes tipo 2.

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